Zanieczyszczenie środowiska, stres oksydacyjny a starzenie się: co pokazują dowody?

1. Różne zanieczyszczenia mogą uruchamiać wspólne szlaki stresu komórkowego

Choć zanieczyszczenia znacznie różnią się budową chemiczną i drogą narażenia, w zebranych dowodach wielokrotnie pojawiało się kilka tych samych mechanizmów biologicznych.

Ważne szlaki obejmowały:

zaburzenie wytwarzania energii w mitochondriach,

aktywację enzymów wytwarzających reaktywne formy tlenu,

reakcje redoks z udziałem niektórych metali,

upośledzenie komórkowej odpowiedzi na stres,

oraz utrzymującą się sygnalizację zapalną.

Procesy te mogą zwiększać wytwarzanie reaktywnych form tlenu i azotu.

Na prawidłowym poziomie cząsteczki te uczestniczą w niezbędnej sygnalizacji komórkowej. Problem pojawia się, gdy ich wytwarzanie stale przekracza możliwości układów antyoksydacyjnych i naprawczych.

Ta nierównowaga nazywa się stresem oksydacyjnym.

Utrzymujący się stres oksydacyjny może uszkadzać DNA, białka i lipidy oraz zaburzać prawidłowe funkcjonowanie komórek.

2. Stres oksydacyjny może łączyć ekspozycję środowiskową z mechanizmami starzenia się

Szczególnie ważną rolę odgrywają tu mitochondria.

Zanieczyszczenia środowiska mogą upośledzać funkcję mitochondriów, zwiększając wytwarzanie reaktywnych form tlenu. Cząsteczki te mogą z kolei dalej uszkadzać mitochondria, potencjalnie tworząc samonapędzający się cykl.

Stres oksydacyjny może też współdziałać z procesami silnie powiązanymi ze starzeniem się, w tym z:

senescencją komórkową,

przewlekłym stanem zapalnym,

upośledzoną autofagią,

uszkodzeniami DNA,

zmienionym metabolizmem energetycznym,

oraz słabnącą odpornością komórek.

Stanowi to biologicznie wiarygodny szlak, przez który ekspozycje środowiskowe mogłyby przyczyniać się do zmian związanych ze starzeniem się.

Jednak biologiczna wiarygodność nie dowodzi, że dana ekspozycja przyspiesza starzenie się całego organizmu człowieka.

Znaczna część szczegółowych dowodów mechanistycznych pochodzi z modeli eksperymentalnych, w których ekspozycje i warunki mogą znacznie różnić się od codziennego narażenia ludzi.

3. Ekspozycje środowiskowe mogą pozostawiać zmiany epigenetyczne

Jednym z najciekawszych omawianych obszarów był związek między stresem oksydacyjnym a regulacją epigenetyczną – mechanizmami molekularnymi, które wpływają na wykorzystanie genów bez zmiany samej sekwencji DNA.

Stres oksydacyjny może wpływać na:

metylację DNA,

modyfikacje histonów,

oraz niekodujące RNA uczestniczące w regulacji genów.

Badania obserwacyjne u ludzi wykazały też związki między ekspozycjami, takimi jak pyłowe zanieczyszczenie powietrza i metale ciężkie, a zmienionymi wzorcami metylacji DNA.

Sugeruje to, że ekspozycje środowiskowe mogą pozostawiać mierzalne sygnatury molekularne.

Ich znaczenie wymaga jednak ostrożnej interpretacji.

Zmiana epigenetyczna związana z zanieczyszczeniami nie oznacza automatycznie przyspieszonego starzenia biologicznego.

Może być reakcją adaptacyjną, markerem ekspozycji, stanu zapalnego lub choroby albo potencjalnie częścią szlaku przyczynowego.

Przegląd wskazuje to jako ważne nierozstrzygnięte pytanie, które wymaga większej liczby długoterminowych badań u ludzi.

4. Stres oksydacyjny można mierzyć – ale nie istnieje jeden rozstrzygający test

Dużą zaletą przeglądu jest krytyczna analiza biomarkerów stresu oksydacyjnego.

Stres oksydacyjny jest złożonym zjawiskiem biologicznym i żaden pojedynczy biomarker nie obejmuje całego procesu.

Niektóre pomiary są stosunkowo dobrze ugruntowane. Na przykład starannie oznaczone F₂-izoprostany mogą dostarczać wiarygodnych dowodów oksydacji lipidów, a 8-OHdG – informacji o oksydacyjnym uszkodzeniu DNA.

Inne powszechnie stosowane testy są mniej swoiste lub bardzo wrażliwe na metody laboratoryjne i sposób postępowania z próbką.

Takie pomiary jak równowaga glutationu i stosunek NAD+/NADH mogą dostarczać dodatkowych informacji o stanie redoks komórek, ale również wymagają ścisłej kontroli etapu przedanalitycznego.

Wyniku laboratoryjnego opisanego jako „marker stresu oksydacyjnego” nie należy więc automatycznie traktować jako bezpośredniego pomiaru ogólnego stresu oksydacyjnego danej osoby – ani jej wieku biologicznego.

5. Multiomika może poprawić pomiary, ale nie jest jeszcze gotowa do rutynowej interpretacji klinicznej

Badacze coraz częściej łączą informacje z epigenomu, metabolomu, transkryptomu i ekspozycji środowiskowych, aby identyfikować wzorce molekularne związane ze stresem oksydacyjnym.

Sztuczna inteligencja może pomóc w integrowaniu tych dużych zbiorów danych.

Takie podejście mogłoby w przyszłości rozwinąć eksposomikę – dziedzinę badającą ekspozycje środowiskowe gromadzone przez całe życie i ich skutki biologiczne.

Większość obecnych sygnatur redoks-epigenetycznych i multiomicznych ma jednak nadal charakter eksploracyjny.

Ważne problemy obejmują różnice w pomiarze ekspozycji, palenie tytoniu i dietę, przyjmowane leki, istniejące choroby, sposób pobierania próbek, metody laboratoryjne, zróżnicowanie populacji i statystyczne przeuczenie modeli.

Niezależna prospektywna walidacja jest wciąż ograniczona.

Z tego powodu te nowe sygnatury są obecnie znacznie bardziej przydatne w badaniach naukowych i poszukiwaniu biomarkerów niż w rutynowym podejmowaniu decyzji klinicznych dotyczących poszczególnych pacjentów.

Ekspozycję środowiskową coraz częściej uznaje się za część eksposomu – całości wpływów środowiskowych, jakich doświadczamy przez całe życie.

Poszerza to medycynę długowieczności poza genetykę, żywienie i aktywność fizyczną. Na długoterminowe zdrowie może wpływać także powietrze, którym oddychamy, oraz ekspozycje zawodowe, chemiczne i inne środowiskowe.

Szczególnie ważne są jednak cztery ograniczenia.

Po pierwsze, jest to przegląd narracyjny. Podsumowuje istniejące dowody, ale nie dostarcza nowych danych eksperymentalnych ani zbiorczego oszacowania wpływu zanieczyszczeń na starzenie się.

Po drugie, znaczna część dowodów mechanistycznych pochodzi z badań na komórkach i zwierzętach. Badania te są cenne dla zrozumienia biologii, ale same w sobie nie pozwalają określić siły wpływu na starzenie się u ludzi.

Po trzecie, dowody u ludzi pochodzą głównie z badań obserwacyjnych. Narażenie na zanieczyszczenia jest ściśle powiązane z paleniem tytoniu, wykonywanym zawodem, warunkami społeczno-ekonomicznymi, dietą, miejscem zamieszkania i istniejącymi chorobami. Czynniki te utrudniają wnioskowanie przyczynowe.

Po czwarte, poważnym ograniczeniem pozostają biomarkery. Wskaźniki stresu oksydacyjnego i nowe sygnatury epigenetyczne mogą dostarczać użytecznych informacji biologicznych, ale większość z nich nie potrafi jeszcze powiedzieć konkretnej osobie, jak szybko się starzeje ani czy obniżenie danego biomarkera wydłuży jej życie w zdrowiu.

Dowody przemawiają więc za ograniczaniem szkodliwych ekspozycji środowiskowych z uznanych względów zdrowotnych, ale nie uzasadniają twierdzeń, że jakakolwiek strategia detoksykacji, suplement antyoksydacyjny czy leczenie oparte na biomarkerach ma udowodnione działanie spowalniające starzenie się człowieka.

Ten przegląd wspiera ważną koncepcję w medycynie długowieczności: środowisko może współdziałać ze szlakami biologicznymi związanymi ze starzeniem się.

Zanieczyszczenie powietrza, metale, pestycydy i nowe rodzaje ekspozycji, takie jak mikro- i nanoplastik, mogą w układach eksperymentalnych wywoływać reakcje oksydacyjne i zapalne. Badania u ludzi dostarczają też dowodów na związki z markerami uszkodzeń oksydacyjnych i zmianami epigenetycznymi.

Siła dowodów znacznie różni się jednak na poszczególnych etapach tego łańcucha.

Stosunkowo silne są dowody na to, że wiele zanieczyszczeń środowiska może wywoływać stres oksydacyjny i uszkodzenia komórek.

Istnieją też obszerne dowody mechanistyczne łączące stres oksydacyjny z procesami związanymi ze starzeniem się.

Mniej pewne pozostaje, czy konkretna ekspozycja środowiskowa powoduje mierzalne przyspieszenie starzenia biologicznego całego organizmu u ludzi, jak duży jest ten efekt i czy dostępne obecnie biomarkery starzenia pozwalają go wiarygodnie zmierzyć.

To rozróżnienie chroni przed przedstawianiem wiarygodnego mechanizmu biologicznego jako ugruntowanego efektu klinicznego.