Jak uszkodzone mitochondria mogą napędzać przewlekły stan zapalny w miarę starzenia się

Zdrowe komórki nieustannie kontrolują swoje mitochondria.

Drobne uszkodzenia mogą być usuwane przez naprawę lub usunięcie pojedynczych białek. Poważniejsze uszkodzenia mogą prowadzić do usunięcia całego mitochondrium w procesie mitofagii.

Gdy ta kontrola jakości staje się mniej skuteczna, w komórkach mogą gromadzić się źle funkcjonujące mitochondria. Mogą one wytwarzać więcej reaktywnych form tlenu – niestabilnych cząsteczek, które mogą uszkadzać białka, błony komórkowe i DNA.

Uszkodzone mitochondria mogą również uwalniać część swojej zawartości do wnętrza komórki lub do krwiobiegu.

Uwalniane cząsteczki określa się jako wzorce molekularne związane z uszkodzeniem, czyli DAMPs. Należą do nich mitochondrialne DNA, ATP, kardiolipina i inne substancje, które w normalnych warunkach pozostają zamknięte wewnątrz mitochondriów.

Mitochondria wywodzą się z pradawnych bakterii. Z powodu tej historii ewolucyjnej niektóre cząsteczki mitochondrialne przypominają materiał związany z mikroorganizmami.

Gdy cząsteczki te pojawiają się w niewłaściwej części komórki lub poza nią, układ odpornościowy może je interpretować jako dowód zakażenia lub urazu.

Mogą one aktywować kilka szlaków immunologicznych, w tym receptory Toll-podobne, inflamasom NLRP3 oraz układ cGAS-STING.

Nazwy są specjalistyczne, ale ich wspólną funkcję łatwiej zrozumieć: wykrywają potencjalne zagrożenie i inicjują odpowiedź zapalną.

Stan zapalny, który rozwija się bez zakażenia, nazywa się jałowym stanem zapalnym.

Autorzy przeglądu sugerują, że powtarzające się uwalnianie mitochondrialnych sygnałów zagrożenia może pomagać podtrzymywać tę odpowiedź. Z czasem mogłoby to przyczyniać się do przewlekłego środowiska zapalnego związanego ze starzeniem.

Autorzy opisują też możliwe błędne koło. Uszkodzenia mitochondriów mogą sprzyjać stanowi zapalnemu, a utrzymujący się stan zapalny i stres oksydacyjny mogą powodować dalsze uszkodzenia mitochondriów.

W publikacji podano, że stężenie krążącego mitochondrialnego DNA ma tendencję do wzrostu mniej więcej po 50. roku życia i wiąże się z wyższym poziomem kilku sygnałów zapalnych. Obserwacje te nie dowodzą jednak, że samo mitochondrialne DNA jest przyczyną inflammagingu.

Przegląd pokazuje, że mitochondria mogą wpływać na starzenie na co najmniej dwa powiązane sposoby.

Po pierwsze, uszkodzone mitochondria mogą mniej wydajnie wytwarzać energię, co wpływa na tkanki o dużym zapotrzebowaniu energetycznym, w tym mięśnie, serce i mózg.

Po drugie, mogą uwalniać sygnały zagrożenia, które przyczyniają się do utrzymującej się aktywacji układu odpornościowego.

Ten związek może pomóc wyjaśnić, dlaczego dysfunkcja mitochondriów, zmniejszona wydolność fizyczna i przewlekły stan zapalny często współwystępują w procesie starzenia i w chorobach związanych z wiekiem.

Utrzymanie dobrej jakości mitochondriów może więc mieć znaczenie nie tylko dla wytwarzania energii, lecz także dla zachowania równowagi metabolicznej, funkcji tkanek i prawidłowej regulacji immunologicznej.

Omawiane mechanizmy mogą mieć znaczenie w zespole kruchości, utracie masy mięśniowej, chorobach sercowo-naczyniowych, zaburzeniach metabolicznych i chorobach neurodegeneracyjnych.

Przegląd nie dowodzi jednak, że jeden szlak mitochondrialny jest przyczyną tych schorzeń u konkretnego pacjenta. Zestawia dowody mechanistyczne, głównie przedkliniczne, aby wyjaśnić biologicznie wiarygodny związek.

Nie istnieje rutynowe badanie kliniczne, które mierzyłoby kontrolę jakości mitochondriów lub mitofagię w całym organizmie człowieka.

Markery zapalne, takie jak białko C-reaktywne, nie są swoiste dla dysfunkcji mitochondriów. Na ich stężenie mogą wpływać również zakażenia, nadmiar tkanki tłuszczowej, choroby autoimmunologiczne, stany zapalne w jamie ustnej i wiele innych schorzeń.

Przegląd omawia możliwe podejścia obejmujące aktywność fizyczną, ograniczenie kaloryczne, odnowę mitochondriów, mitofagię i leki eksperymentalne.

Nie dowodzi jednak, że suplementy antyoksydacyjne lub produkty reklamowane jako „wzmacniacze mitochondriów” zapobiegają inflammagingowi lub wydłużają życie człowieka.

Aktywność fizyczna pozostaje najlepiej udokumentowaną praktyczną strategią związaną z lepszą funkcją mitochondriów, zdrowiem mięśni i mniejszym ryzykiem stanu zapalnego.

Niepalenie tytoniu, odpowiednia ilość snu oraz kontrola glikemii, masy ciała, ciśnienia tętniczego i innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego mogą również zmniejszać długoterminowe obciążenie mitochondriów i tkanek.

Leki mające stymulować mitofagię lub blokować mitochondrialne sygnały zapalne pozostają eksperymentalne i wymagają mocniejszych dowodów z badań klinicznych u ludzi.