Rola mikrobiomu jelitowego w zdrowym starzeniu się – jak może wpływać na cechy charakterystyczne starzenia?

Mikrobiom jelitowy zmienia się z wiekiem

Mikrobiom jelitowy zmienia się przez całe życie.

U osób starszych zmianom tym towarzyszą zmiany fizjologii jelit, funkcjonowania układu odpornościowego, diety, przyjmowanych leków i ogólnego stanu zdrowia.

Co ważne, utrata zdrowia związana z wiekiem znacznie różni się między osobami. Zmiany mikrobiomu również różnią się w zdrowym i niezdrowym starzeniu się.

Niezdrowemu starzeniu się może towarzyszyć utrata korzystnych bakterii komensalnych i wzrost liczby patobiontów – mikroorganizmów, które w określonych warunkach mogą przyczyniać się do chorób.

Określone wzorce bakterii wiążą się ze zdrowym starzeniem się

W przeglądzie opisano dowody z dużych kohort z udziałem ludzi.

Analiza obejmująca około 25 000 osób wskazała kilka gatunków bakterii związanych ze zdrowym starzeniem się.

Należały do nich Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale, Dorea longicatena, Eubacterium ramulus, Coprococcus comes, Coprococcus catus, Roseburia hominis i Barnesiella intestinihominis.

Ich łączna liczebność była silniej związana ze zdrowym starzeniem się niż szersze miary, takie jak różnorodność alfa czy unikalność mikrobiomu.

Sugeruje to, że ogólne miary, takie jak różnorodność czy unikalność, mogą nie obejmować wszystkich cech mikrobiomu związanych ze zdrowym starzeniem się.

Skrajna długowieczność to nie to samo co zdrowe starzenie się

Stulatkowie są często badani jako model długowieczności.

Autorzy przestrzegają przed traktowaniem ich mikrobiomu jako idealnego modelu zdrowego starzenia się.

Ich mikrobiom może odzwierciedlać skrajnie podeszły wiek, adaptację fizjologiczną, ekspozycje środowiskowe i aktualny stan zdrowia.

Cech stwierdzanych u stulatków nie można więc automatycznie interpretować jako cech sprzyjających zdrowemu starzeniu się we wcześniejszym okresie życia.

Jak mikrobiom jelitowy może wpływać na cechy charakterystyczne starzenia?

Znaczna część przeglądu dotyczy tego, jak mikroorganizmy jelitowe i ich produkty mogą oddziaływać z cechami charakterystycznymi starzenia.

Siła dowodów różni się w zależności od mechanizmu. Niektóre zależności są lepiej udokumentowane. Inne wciąż są badane.

Starzenie komórkowe

Autorzy omawiają możliwy związek między wytwarzaniem witaminy K przez drobnoustroje a starzeniem komórkowym.

Wyniki badań eksperymentalnych sugerują, że witamina K może wpływać na starzenie komórkowe. Bezpośrednie dowody łączące witaminę K pochodzącą z mikrobiomu z tym procesem są wciąż ograniczone.

Dysfunkcja mitochondriów

Metabolity drobnoustrojów mogą wpływać na funkcjonowanie mitochondriów.

W przeglądzie opisano możliwe związki między aktywnością mikrobiomu, metabolizmem mitochondrialnym a dysfunkcją mitochondriów.

Ich znaczenie w starzeniu się człowieka wciąż jest badane.

Niestabilność genomu

Niektóre mikroorganizmy wytwarzają genotoksyczne metabolity i toksyny.

Dowody eksperymentalne pokazują, że określone produkty bakteryjne mogą uszkadzać DNA, w tym powodować pęknięcia obu nici.

Stanowi to możliwy mechanizm łączący aktywność drobnoustrojów z niestabilnością genomu.

Zmiany epigenetyczne

Metabolity drobnoustrojów mogą wpływać na acetylację i deacetylację histonów oraz na szlaki związane z metylacją DNA.

Mechanizmy te mogłyby łączyć aktywność drobnoustrojów ze zmianami regulacji genów w trakcie starzenia się. Większość dowodów pochodzi wciąż z badań eksperymentalnych.

Utrata proteostazy i upośledzona autofagia

Mikroorganizmy mogą wpływać na aktywność proteaz. Metabolity drobnoustrojów i struktury powierzchniowe bakterii mogą też modulować autofagię.

Mechanizmy te mogłyby łączyć mikrobiom z utrzymaniem prawidłowego stanu komórek w trakcie starzenia się. Ich znaczenie u ludzi pozostaje niepewne.

Zaburzone rozpoznawanie składników odżywczych

Mikrobiom przekształca składniki pożywienia w biologicznie czynne związki, które oddziałują z metabolizmem gospodarza.

Autorzy omawiają wytwarzanie aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach przez drobnoustroje i jego związek z regulacją metaboliczną.

Mikrobiom może też wpływać na sygnały głodu i sytości, w tym na cholecystokininę, glukagonopodobny peptyd 1 i peptyd YY.

Inne proponowane interakcje dotyczą metabolizmu kwasów tłuszczowych, funkcjonowania wątroby i osi jelito–mózg.

Stan zapalny i inflammaging

Mikrobiom ściśle współdziała z układem odpornościowym i może przyczyniać się do inflammagingu – przewlekłego stanu zapalnego o niskim nasileniu, związanego ze starzeniem się.

W niezdrowym starzeniu się obserwuje się utratę korzystnych bakterii komensalnych i wzrost liczby potencjalnie prozapalnych patobiontów.

Stan zapalny i choroba mogą jednak same zmieniać mikrobiom. Bezpośrednie dowody na to, że zmiany mikrobiomu są głównym czynnikiem napędzającym inflammaging, są wciąż niepełne.

Przyczynę i skutek nadal trudno rozdzielić

Wzorzec mikrobiomu związany z gorszym stanem zdrowia nie dowodzi, że to mikrobiom spowodował dany stan.

Mikrobiom mogą zmieniać choroba, dieta, leki i związane z wiekiem zmiany fizjologiczne.

Autorzy zauważają, że niektóre zmiany określane jako dysbioza mogą być skutkami, a nie przyczynami choroby.

Ustalenie związku przyczynowego jest więc niezbędne, zanim cechy mikrobiomu będą mogły stać się celami terapeutycznymi.

Ten przegląd wykracza poza opis tego, których bakterii z wiekiem przybywa, a których ubywa.

Stawia pytanie, czy aktywność drobnoustrojów może oddziaływać z samymi biologicznymi mechanizmami starzenia się.

Ma to znaczenie dla badań nad długowiecznością. Mikrobiom może dostarczać informacji o różnych trajektoriach starzenia się i obejmować szlaki biologiczne, które w przyszłości mogłyby stać się celami klinicznymi.

Wiele z tych mechanizmów wymaga jednak silniejszego potwierdzenia u ludzi. Mikrobiom nie jest jeszcze udowodnionym celem działań spowalniających starzenie się człowieka.

Dwie dekady badań nad mikrobiomem jelitowym poszerzyły jego znaczenie w wielu dziedzinach medycyny, w tym w gerontologii.

Autorzy podkreślają potrzebę zrozumienia drobnoustrojów, ich efektorów i ich komórkowych celów – tego, co wytwarzają mikroorganizmy, jak te produkty wpływają na komórki człowieka i na które szlaki oddziałują.

Przewidują, że ta wiedza poszerzy możliwości diagnostyki i leczenia chorób niezakaźnych.

Dla medycyny długowieczności wyznacza to ważny kierunek badań. Zrozumienie funkcji drobnoustrojów może w przyszłości pozwolić na precyzyjniejsze rozpoznawanie procesów związanych z mikrobiomem, które wiążą się z utratą zdrowia, i ukierunkowane działanie na nie.

Nadal nie ustalono, czy modyfikowanie tych procesów może wydłużyć lata życia człowieka w zdrowiu.