Epigenetyka a starzenie się: czy z wiekiem możemy zmienić sposób działania naszych genów?

1. Epigenom kontroluje, jak wykorzystywana jest informacja genetyczna Nasze DNA zawiera informację genetyczną odziedziczoną po rodzicach, ale sama sekwencja DNA nie decyduje o tym, jak funkcjonują komórki. Epigenom pomaga regulować, które geny są aktywne, a które wyciszone, jak silnie ulegają ekspresji i na ile dostępne są poszczególne regiony DNA. W przeciwieństwie do sekwencji DNA regulacja epigenetyczna jest dynamiczna. Zmienia się przez całe życie i może podlegać wpływowi procesów komórkowych, czynników środowiskowych i innych czynników. Dzięki temu epigenom stanowi ważne ogniwo łączące naszą informację genetyczną ze sposobem, w jaki nasza biologia zmienia się w czasie.

2. Wzorce metylacji DNA zmieniają się z wiekiem. Metylacja DNA to jeden z najlepiej poznanych mechanizmów epigenetycznych. Pomaga regulować aktywność genów i utrzymywać stabilność genomu. Z wiekiem wzorce metylacji stopniowo się zmieniają. Niektóre regiony tracą metylację, inne stają się silniej metylowane. Zmiany te nie są jednolite w całym genomie i mogą wpływać na prawidłowe wzorce regulacji genów. Stopniowe narastanie tych różnic przyczynia się do dryfu epigenetycznego – jednej z charakterystycznych cech starzejącego się epigenomu. Co ważne, przewidywalne, związane z wiekiem wzorce metylacji DNA stały się później naukową podstawą opracowania zegarów epigenetycznych, obecnie szeroko badanych jako biomarkery starzenia biologicznego.

3. Z wiekiem organizacja chromatyny staje się mniej stabilna DNA jest upakowane wraz z białkami w wysoce uporządkowaną strukturę zwaną chromatyną. Ta organizacja decyduje o tym, które regiony genomu są dostępne, a które pozostają pod ścisłą kontrolą. W miarę starzenia się architektura chromatyny się zmienia. Zmianom mogą ulegać organizacja nukleosomów, przebudowa chromatyny, poziom histonów i ich modyfikacje. Łącznie zmiany te mogą zmniejszać precyzję regulacji genów i przyczyniać się do postępującej utraty prawidłowej funkcji komórek.

4. Warianty histonów są częścią starzejącego się epigenomu Komórki zawierają wyspecjalizowane formy białek histonowych, nazywane wariantami histonów. Mogą one zastępować histony kanoniczne i wpływać na strukturę chromatyny, regulację genów i naprawę DNA. Przegląd opisuje zmiany w rozmieszczeniu i gromadzeniu się kilku wariantów histonów w procesie starzenia się i senescencji komórkowej. Zmiany te mogą zmieniać sposób upakowania DNA i dostęp do niego, dokładając kolejną warstwę do związanych z wiekiem zmian epigenomu.

5. Utrata heterochromatyny może przyczyniać się do niestabilności genomu Niektóre regiony genomu są zwykle utrzymywane w ściśle upakowanym stanie, nazywanym heterochromatyną. Pomaga to utrzymywać w wyciszeniu potencjalnie szkodliwe sekwencje genetyczne i chroni stabilność genomu. Z wiekiem heterochromatyna może stawać się mniej stabilna. Wcześniej wyciszone regiony DNA mogą stawać się bardziej dostępne, a elementy transpozycyjne mogą ulegać ponownej aktywacji. Może to przyczyniać się do nieprawidłowej ekspresji genów, uszkodzeń DNA i niestabilności genomu, łącząc zmiany organizacji epigenetycznej z innymi podstawowymi mechanizmami starzenia biologicznego.

6. Niekodujące RNA uczestniczą w regulacji epigenetycznej w procesie starzenia się Nie wszystkie cząsteczki RNA służą do wytwarzania białek. Niekodujące RNA (ncRNA) mogą regulować ekspresję genów, organizację chromatyny i inne procesy komórkowe. Przegląd opisuje związane z wiekiem zmiany w kilku klasach niekodujących RNA, co sugeruje, że zmieniona ekspresja ncRNA stanowi kolejny element starzejącego się epigenomu.

7. Starzenie epigenetyczne obejmuje wiele wzajemnie powiązanych mechanizmów Starzenie epigenetyczne nie wynika wyłącznie z metylacji DNA. Zmiany histonów, przebudowa chromatyny, heterochromatyna, warianty histonów i niekodujące RNA współdziałają, wpływając na to, jak informacja genetyczna jest zorganizowana i wyrażana. Mechanizmy te oddziałują także z uszkodzeniami DNA, senescencją komórkową, dysfunkcją mitochondriów i innymi procesami związanymi ze starzeniem się. Te wzajemne powiązania są ważne, ponieważ zmiana epigenetyczna obserwowana w starzejącej się komórce może być przyczyną, skutkiem albo jednym i drugim.

8. Środowisko i styl życia mogą wpływać na epigenom Epigenom stanowi ważne biologiczne ogniwo łączące geny ze środowiskiem. Czynniki środowiskowe, dieta i inne elementy stylu życia mogą wpływać na regulację epigenetyczną przez całe życie. Może to przyczyniać się do narastających z wiekiem różnic biologicznych między ludźmi, nawet jeśli mają podobne podłoże genetyczne. Zależności te są jednak złożone. Wpływ środowiska na epigenom nie oznacza, że styl życia może po prostu „włączać i wyłączać geny starzenia”. Siła, trwałość i znaczenie kliniczne tych efektów zależą od kontekstu biologicznego.

9. Informacja epigenetyczna jest dynamiczna i potencjalnie modyfikowalna Być może najważniejszym wnioskiem dla badań nad długowiecznością jest to, że informacja epigenetyczna nie jest trwale ustalona. Badania eksperymentalne wykazały, że ingerencja w mechanizmy epigenetyczne może wpływać na fenotypy związane ze starzeniem się i na długość życia organizmów modelowych. Pojawiła się więc możliwość, że niektóre związane z wiekiem zmiany epigenetyczne mogłyby w przyszłości stać się celami terapeutycznymi. Przeniesienie tej koncepcji do medycyny długowieczności człowieka wymaga jednak ostrożności. Dla wielu zmian epigenetycznych związanych ze starzeniem się nie wykazano jeszcze związku przyczynowego, a modyfikacja jednego szlaku regulacyjnego może wpływać na wiele innych. Znaczenie epigenetyki wykracza więc poza jakąkolwiek pojedynczą potencjalną terapię. Zmieniła ona sposób rozumienia starzenia się: genom może pozostawać w dużej mierze taki sam, podczas gdy sposób regulacji zapisanej w nim informacji może głęboko zmieniać się przez całe życie.

Sama genetyka nie decyduje o tym, jak się starzejemy. Epigenom dodaje kolejną dynamiczną warstwę regulacji, która wpływa na to, jak informacja genetyczna jest organizowana i wykorzystywana przez całe życie.

Ma to szczególne znaczenie dla medycyny długowieczności, ponieważ wzorce epigenetyczne nie są trwale ustalone. Mogą zmieniać się z wiekiem i podlegać wpływowi czynników środowiskowych, stylu życia i stresu komórkowego.

Znaczenie tego przeglądu wykracza poza opisane w nim poszczególne mechanizmy epigenetyczne. Wiele obszarów wskazanych w 2016 roku stało się od tego czasu ważnymi dziedzinami badań nad starzeniem się.

Związane z wiekiem zmiany metylacji DNA przyczyniły się do opracowania zegarów epigenetycznych i nowych metod szacowania wieku biologicznego. Badania nad organizacją chromatyny, wariantami histonów i niekodującymi RNA wciąż poszerzają naszą wiedzę o tym, jak z wiekiem zmienia się regulacja genów.

Co najważniejsze, epigenetyka wprowadziła inny sposób myślenia o związku między genami a starzeniem się. Sekwencja naszego DNA pozostaje w dużej mierze stabilna, ale sposób, w jaki informacja genetyczna jest organizowana i wyrażana, może się istotnie zmieniać przez całe życie.

Ponieważ regulacja epigenetyczna jest dynamiczna i potencjalnie modyfikowalna, stała się ważnym obszarem badań nad tym, czy niektóre aspekty starzenia biologicznego można będzie w przyszłości mierzyć, spowalniać lub częściowo odwracać.

Pozostaje jednak ważne rozróżnienie. Zmiana epigenetyczna związana ze starzeniem się nie musi być przyczyną starzenia się. Niektóre zmiany mogą aktywnie napędzać pogarszanie się funkcji, a inne mogą być skutkiem uszkodzeń DNA, stresu komórkowego lub innych procesów starzenia. Odróżnienie przyczyny od skutku jest niezbędne, zanim mechanizmy epigenetyczne staną się istotnymi celami klinicznymi.

Szersze znaczenie epigenetyki nie polega więc na tym, że nasze geny można zmienić, lecz na tym, że sposób regulacji naszej informacji genetycznej może zmieniać się przez całe życie. Zrozumienie tych zmian może pomóc wyjaśnić indywidualne różnice w starzeniu biologicznym i dostarczyć nowych sposobów mierzenia życia w zdrowiu (healthspan), a potencjalnie także wpływania na nie.

Dla lekarzy epigenetyka stanowi obiecujący nowy wymiar oceny starzenia biologicznego, ale jej obecne zastosowania kliniczne pozostają ograniczone.

Zegary epigenetyczne pozwalają oszacować niektóre aspekty wieku biologicznego i są coraz szerzej wykorzystywane w badaniach nad starzeniem się. Nie są jednak jeszcze samodzielnymi narzędziami diagnostycznymi i nie należy ich używać do przewidywania długości życia danej osoby ani do kierowania leczeniem bez odpowiedniego kontekstu klinicznego.

Podobnie interwencje zaprojektowane specjalnie po to, by modyfikować związane z wiekiem zmiany epigenetyczne, pozostają eksperymentalne. Dowody na to, że zmiana markera epigenetycznego prowadzi do istotnej poprawy wyników zdrowotnych, są wciąż ograniczone, a terapie epigenetyczne ukierunkowane na spowolnienie starzenia się człowieka nie są ugruntowaną praktyką kliniczną.

W obecnej praktyce medycyny długowieczności informacje epigenetyczne powinny więc uzupełniać – a nie zastępować – ugruntowaną ocenę kliniczną ryzyka sercowo-naczyniowego i metabolicznego, sprawności fizycznej, składu ciała, zdrowia poznawczego oraz innych zwalidowanych wskaźników zdrowia i starzenia się.

W medycynie długowieczności epigenetyka jest dziś najbardziej przydatna jako model pozwalający zrozumieć starzenie biologiczne, zmienność międzyosobniczą oraz współdziałanie genów i środowiska.

Przyszła wartość kliniczna epigenetyki będzie zależeć nie tylko od naszej zdolności do mierzenia starzenia biologicznego, ale też od wykazania, że konkretne zmiany epigenetyczne mają charakter przyczynowy, są modyfikowalne i wiążą się z istotną poprawą życia w zdrowiu.